A Chieti, nell’ospedale Santissima Annunziata, è in corso il primo trial clinico italiano sulla psilocibina per la depressione resistente. Lo studio coinvolge 68 pazienti che non hanno risposto adeguatamente ad almeno due trattamenti con i comuni farmaci antidepressivi. È coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità e ha come responsabile clinico Giovanni Martinotti, professore ordinario di Psichiatria all’Università G. d’Annunzio di Chieti-Pescara. Il progetto è finanziato attraverso il PNRR, il Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza.
Per il grande pubblico, però, il trial è diventato soprattutto un’immagine: una stanza d’ospedale, un lettino, una pianta. Sono le immagini mostrate dalla trasmissione Tv Le Iene (Mediaset) nel servizio dedicato alla sperimentazione (8 maggio 2026). Un ambiente molto diverso da quello reso familiare negli ultimi anni dalle fotografie dei principali trial psichedelico-assistiti internazionali: stanze arredate quasi come ambienti domestici, musica, operatori presenti durante la somministrazione, preparazione precedente e incontri successivi di integrazione.
Per rendere intuitiva la differenza useremo qui, consapevolmente, le espressioni setting “ricco” e setting “povero”. Non sono categorie scientifiche e non implicano una graduatoria di qualità. Servono soltanto a distinguere, per il lettore non specialista, protocolli nei quali ambiente, preparazione, accompagnamento e integrazione sono fortemente strutturati da altri nei quali queste componenti sono più contenute o assumono una funzione diversa.
La distanza tra i due modelli ha prodotto reazioni molto critiche.
Nel podcast Illuminismo Psichedelico, Federico Di Vita (scrittore e giornalista) e Fabio Villa (psichiatra e psicoterapeuta) hanno discusso a lungo il servizio di Le Iene analizzando questo modello-trial in cui l’esperienza psichedelica e il suo contenitore terapeutico svolgono un ruolo importante.
Di Vita ha sollevato anche una questione etica: l’opportunità di esporre televisivamente una persona durante o in prossimità di un’esperienza psichedelica, con i problemi che ne derivano sul piano del consenso, della vulnerabilità e della dignità del paziente. Villa ha concentrato maggiormente le proprie obiezioni sul setting e su alcuni aspetti farmacologici del programma di ricerca, compreso il previsto impiego del trazodone per attenuare gli effetti psichedelici della psilocibina.
I toni sono stati particolarmente severi. Ma proprio questa severità rende necessario chiarire quale modello venga utilizzato come termine di confronto.
Se si assume come riferimento il classico trial di terapia psichedelico-assistita, una stanza ospedaliera essenziale può apparire semplicemente carente. Ma il protocollo di Chieti non sembra essere stato costruito per riprodurre quel modello in forma ridotta. Cerca, almeno in parte, di rispondere a una domanda diversa.
Abbiamo quindi contattato Giovanni Martinotti via mail, sottoponendogli alcuni dei punti rimasti poco chiari nella comunicazione pubblica e nelle critiche successive al servizio televisivo. La sua risposta permette di ricostruire meglio il razionale della sperimentazione.
–Professor Martinotti, qual è esattamente il confronto previsto dal trial?
«Lo studio approvato prevede un confronto tra psilocibina e TMS, con entrambi i bracci attivi. Il disegno è in doppio-dummy: i pazienti assegnati al braccio psilocibina ricevono psilocibina attiva e TMS sham, mentre i pazienti assegnati al braccio TMS ricevono TMS attiva e psilocibina placebo. Non si tratta quindi di un confronto con un braccio “sham puro”, ma di un confronto testa a testa tra due trattamenti attivi, ciascuno mascherato rispetto all’altro.»
La precisazione è importante. Il confronto principale non è psilocibina contro placebo, ma psilocibina contro stimolazione magnetica transcranica, o TMS.[1] Poiché i due interventi sono completamente differenti, viene utilizzato un disegno double-dummy: ogni paziente riceve un trattamento attivo e uno simulato.[2]
Da una parte c’è quindi una molecola che produce normalmente un marcato stato non ordinario di coscienza; dall’altra una tecnica di neuromodulazione che interviene sull’attività cerebrale senza generare un’esperienza soggettiva paragonabile.
La domanda diventa così più ampia della semplice efficacia comparativa.
–State cercando di capire se funziona la molecola oppure se funziona l’esperienza?
«La domanda scientifica che ci poniamo è aperta, non pre-orientata: vogliamo capire se la psilocibina funzioni prevalentemente per l’effetto neuroplastico e farmacologico, indipendentemente dall’esperienza soggettiva psichedelica, oppure se quest’ultima (e la componente psicoterapeutica ad essa associata) sia parte integrante del meccanismo terapeutico, o ancora se il beneficio derivi dalla combinazione di entrambe le componenti.»
Ed è su questo punto che Martinotti formula forse il chiarimento più netto dell’intero scambio:
«La nostra prospettiva, a differenza di molte posizioni che circolano su blog, video e podcast dedicati al tema, è puramente scientifica e non ideologica: non partiamo dal presupposto che l’esperienza psichedelica sia necessaria, né dal presupposto opposto che sia irrilevante — è esattamente questo che lo studio vuole verificare empiricamente.»
È una dichiarazione che merita di essere presa sul serio, senza necessariamente assumerla come conclusione sul valore del protocollo. Martinotti rivendica una posizione precisa: non dimostrare che il “trip” sia inutile, ma sottoporre a verifica proprio il peso relativo dell’esperienza soggettiva, della componente psicoterapeutica e dei meccanismi farmacologici e neuroplastici.
Questo cambia anche il modo in cui va giudicato il setting. Si può contestare che un ambiente così essenziale sia adeguato. Si può sostenere che perfino uno studio interessato a distinguere le componenti dell’effetto abbia bisogno di maggiore preparazione o supporto psicologico. Si può anche dubitare che molecola, esperienza, relazione e contesto siano realmente separabili senza modificare l’oggetto stesso che si vuole studiare.
Sono obiezioni scientifiche legittime. È però diverso considerare quella di Chieti semplicemente come una versione incompleta dei trial psichedelico-assistiti con setting “ricco”. In quel caso il rischio è giudicare uno studio costruito per una domanda con i criteri di uno studio costruito per un’altra.
Sembra dunque che le critiche pubbliche già menzionate, successive al servizio televisivo de Le Iene, si siano concentrate su ciò che sembrava mancare nella stanza, mentre il razionale sperimentale della sottrazione è rimasto molto meno visibile.
La distinzione è sostanziale: un conto è sostenere che un setting essenziale sia metodologicamente sbagliato nonostante il razionale dello studio; un altro è trattarlo come se fosse semplicemente un setting terapeutico mal realizzato.
Questa linea di ricerca diventa ancora più evidente nel secondo progetto descritto da Martinotti. Lo studio con trazodone è distinto dal trial principale e, al momento della risposta, ancora in fase di approvazione quindi non ancora disponibile pubblicamente:
–Perché utilizzare il trazodone?
L’obiettivo, spiega Martinotti, è attenuare farmacologicamente la componente percettiva e psichedelica della psilocibina mediante il blocco del recettore serotoninergico 5-HT2A,[3] usando la dose minima ritenuta necessaria.
«Nel disegno dello studio verranno caratterizzate nel dettaglio le variabili farmacocinetiche e farmacodinamiche del trazodone con prelievi ematici nei minuti e nelle ore successivi alla somministrazione, per verificarne nello specifico l’interazione con il recettore 5-HT2A rispetto agli altri target recettoriali. Sono previste valutazioni neuroanatomiche, di imaging, EEG, di mediatori come BDNF ed mTOR, e altre numerose indagini.»
Villa aveva sollevato perplessità sulla scelta del trazodone, confrontandolo con la ketanserina impiegata in altri studi. Martinotti replica: «Comprendo l’osservazione, ma ritengo che, una volta resi disponibili il protocollo e i dati farmacologici dello studio, molte di queste perplessità troveranno risposta nel disegno stesso.» E aggiunge che la ketanserina «non è stata scelta in ragione del fatto che allo stato attuale non è più prodotta in commercio da enti certificati e che quindi su umani non è utilizzabile, mentre lo è sui modelli animali»; specifica inoltre che il gruppo la utilizza nella parte preclinica coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS).
Il programma non si limita inoltre agli studi clinici sull’uomo. La ricerca coordinata dall’ISS comprende anche un braccio preclinico su modello animale, mentre l’Università di Chieti conduce la componente clinica. Martinotti aveva già descritto pubblicamente questa doppia impostazione; documenti dell’Università d’Annunzio collegati al progetto PRIDE parlano inoltre esplicitamente di «psilocibina non-psichedelica» e di valutazione dei correlati biologici, comportamentali e neurofisiologici.
È più corretto quindi parlare di un programma traslazionale: dalla sperimentazione preclinica alla clinica, con l’obiettivo di capire se sia possibile conservare almeno parte degli effetti antidepressivi e neuroplastici riducendo la componente psichedelica. È una linea vicina alla più ampia ricerca internazionale sugli psicoplastogeni, cioè composti studiati per la loro capacità di promuovere plasticità neuronale, eventualmente con effetti soggettivi ridotti o assenti.
In Canada, il Centre for Addiction and Mental Health di Toronto ha completato nell’aprile 2026 PSI-RIS, un trial proof-of-concept dal titolo particolarmente esplicito: Does Psilocybin Require Psychedelic Effects to Treat Depression?. Lo studio ha confrontato psilocibina, psilocibina associata a risperidone — utilizzato per attenuarne gli effetti psichedelici — e placebo più risperidone. Il protocollo mantiene per tutti i partecipanti una psicoterapia di supporto strutturata: proprio per questo il confronto con Chieti è interessante, perché la stessa domanda viene affrontata con architetture sperimentali differenti. Lo studio risulta completato, ma il registro non riporta ancora risultati.
In Francia, PSILOTRAZ affronta un problema ancora più vicino allo spin-off descritto da Martinotti: combina psilocibina e differenti dosi di trazodone per verificare se gli effetti terapeutici possano persistere quando l’attivazione del recettore 5-HT2A e l’esperienza soggettiva vengono parzialmente o maggiormente attenuate. Il trial prevede 112 partecipanti con depressione resistente.
Chieti si colloca quindi dentro una questione già aperta nella ricerca internazionale: quanto del beneficio degli psichedelici dipende dall’esperienza acuta e quanto dai processi biologici che la accompagnano?
È qui che si intravede anche un confronto tra paradigmi. Un modello considera molecola, esperienza, relazione terapeutica, preparazione e integrazione come elementi difficilmente separabili del trattamento. Un altro cerca di scomporli, misurarne il contributo relativo e verificare se alcuni effetti possano essere mantenuti anche riducendo la componente psichedelica.
Definirli “ricco” e “povero” è utile soltanto per orientarsi. Il primo non è necessariamente più completo e il secondo non è necessariamente più rigoroso. Formulano domande differenti e saranno i risultati a stabilire quanto ciascun disegno riesca effettivamente a rispondervi.
Per questo il trial di Chieti può avere un rilievo che supera il caso italiano. Non perché ponga una domanda unica al mondo, ma perché entra in un problema scientifico ancora irrisolto con un disegno peculiare: il confronto diretto con la neuromodulazione, affiancato da una linea di ricerca sulla psilocibina con effetti psichedelici attenuati.
Il valore del contributo dipenderà dalla solidità dei dati, dalla qualità del mascheramento, dalla capacità di distinguere variabili fortemente intrecciate e dalla replicabilità dei risultati.
La stanza mostrata in televisione dice quindi molto meno dello studio di quanto sembrasse.
La questione decisiva non è quanto sia “ricco” il setting, ma se il disegno scelto riuscirà davvero a chiarire il contributo relativo di farmacologia, neuroplasticità, esperienza soggettiva e contesto terapeutico.
Note
[1] TMS e rTMS. TMS sta per Transcranial Magnetic Stimulation, stimolazione magnetica transcranica. La rTMS è la sua forma ripetitiva: impulsi magnetici vengono applicati a specifiche aree cerebrali per modificarne l’attività.
[2] Sham e double-dummy. Sham indica una procedura simulata. Nel double-dummy, impiegato quando due trattamenti sono troppo diversi per condividere un unico placebo, ogni partecipante riceve due interventi: uno attivo e uno simulato.
[3] 5-HT2A. È un sottotipo di recettore della serotonina, considerato centrale nella produzione degli effetti soggettivi degli psichedelici classici come psilocibina e LSD.
[4] Farmacocinetica e farmacodinamica. La farmacocinetica studia ciò che l’organismo fa al farmaco — assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione — mentre la farmacodinamica studia gli effetti del farmaco sull’organismo e sui suoi bersagli biologici.
[5] EEG, BDNF e mTOR. EEG è l’elettroencefalografia e registra l’attività elettrica cerebrale. BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) è una proteina coinvolta nella plasticità e nella sopravvivenza neuronale; mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) è una via molecolare coinvolta, tra l’altro, nella regolazione della plasticità sinaptica. La loro misurazione fornisce indicatori biologici, non una dimostrazione autonoma del meccanismo terapeutico.
Bibliografia
CTIS / EudraCT, registro pubblico del trial clinico sulla psilocibina per depressione resistente coordinato dall’ISS e condotto a Chieti; fonte indicata direttamente da Giovanni Martinotti per la consultazione del disegno dello studio.
Istituto Superiore di Sanità. Al via in Italia i test della psilocibina, sostanza estratta dai funghi allucinogeni, contro la depressione resistente, 9 luglio 2025. Fonte istituzionale sullo studio finanziato dal PNRR, sul coordinamento ISS, sui test preclinici e sulla sperimentazione clinica condotta a Chieti.
ASL2 Abruzzo. Da un fungo allucinogeno una speranza per la depressione “resistente”. Parte da Chieti una sperimentazione autorizzata dall’Aifa, 9 luglio 2025. Comunicato con descrizione del campione di 68 pazienti, durata dello studio, impiego di neuroimaging e neurofisiologia e riferimento allo sviluppo di forme di psilocibina con effetti psichedelici attenuati.
ASL2 Abruzzo. Depressione resistente ai farmaci, primo trattamento in Italia con psilocibina. Al via la sperimentazione clinica, 4 febbraio 2026. Descrizione del disegno randomizzato e in doppio cieco e del confronto tra psilocibina e stimolazione magnetica transcranica, con TMS attiva o sham nei due gruppi.
Università degli Studi “G. d’Annunzio” Chieti-Pescara. Progetto PRIDE, documentazione 2024–2026 relativa a Valutazione del profilo comportamentale dei correlati biologici dopo trattamento con psilocibina non-psichedelica o neuromodulazione nella depressione resistente.
Università degli Studi “G. d’Annunzio” Chieti-Pescara. Documentazione del progetto Confrontare l’efficacia di trattamenti avanzati per la depressione resistente: psilocibina non psichedelica e neuromodulazione a target personalizzato, 2024–2026.
Dipartimento di Neuroscienze, Imaging e Scienze Cliniche – Università d’Annunzio. Progetto di dottorato Oltre l’effetto Psichedelico: Psilocibina Modulata e Neuromodulazione Personalizzata nella Depressione Resistente al Trattamento.
Il servizio televisivo e il dibattito successivo
Le Iene – Gaetano Pecoraro. Si può guarire dalla depressione con i funghi allucinogeni?, 8 maggio 2026. Servizio televisivo dedicato alla sperimentazione di Chieti e fonte delle immagini del setting discusse nell’articolo.
Illuminismo Psichedelico. Episodio 203, Il servizio delle Iene sul primo trial con psilocibina, commentato da Fabio Villa, Federico Di Vita con Fabio Villa, 14 maggio 2026, 31 min. Discussione critica del servizio televisivo e di alcuni aspetti tecnici della sperimentazione.
Studio Aegle. Commento al servizio de Le Iene, maggio 2026, ripubblicato in Raffaele Avico, La controversia sul servizio di Le Iene sulla psicoterapia assistita da psichedelici (PAP), Il Foglio Psichiatrico, 18 maggio 2026.
Fabio Villa. Commento scritto al trial di Chieti e al servizio de Le Iene, ripubblicato nello stesso dossier de Il Foglio Psichiatrico, 18 maggio 2026. Il testo affronta setting, selezione dei pazienti, ruolo dell’esperienza soggettiva e scelta del trazodone rispetto alla ketanserina.
Studi internazionali di confronto
Centre for Addiction and Mental Health, Toronto. Does Psilocybin Require Psychedelic Effects to Treat Depression? – PSI-RIS, ClinicalTrials.gov, NCT05710237.
GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences. Efficacy of Psilocybin and Trazodone Combination in Treatment-resistant Depression – PSILOTRAZ, ClinicalTrials.gov, NCT07210112.
Bhatt K. et al.. Should we skip the trip? Clinical implications of psychedelic-associated subjective effects and the potential role of non-hallucinogenic alternatives, General Hospital Psychiatry, 2025.