Recentemente è stato pubblicato uno studio condotto presso la Università della California a Davis, i cui ricercatori hanno scomposto con successo la complessa struttura chimica dell’LSD (dietilamide dell’acido lisergico) per individuare con precisione quali parti della molecola provocano allucinazioni e quali possano essere sfruttate a fini terapeutici. Testando queste molecole semplificate, gli scienziati hanno identificato una specifica combinazione strutturale in grado di produrre effetti antipsicotici nei topi senza provocare il “trip”. Si ritiene che queste informazioni possano contribuire agli sforzi volti a sviluppare analoghi dell’LSD privi di effetti psicotropi e migliorati rispetto ai profili di sicurezza e di efficacia.
Spiega David Olson, direttore dell’Istituto per gli psichedelici e la neuroterapia di quell’Università: «Creando analoghi più semplici, siamo riusciti a determinare quali caratteristiche strutturali dell’LSD fossero responsabili di quali proprietà farmacologiche». Sono stati così identificati i requisiti strutturali minimi indispensabili per innescare effetti allucinogeni e a scoprire varianti più semplici e sicure della molecola che potessero essere utilizzate per il trattamento di disturbi mentali.
Come abbiamo già rilevato, lo stesso Olson ha co-fondato nel 2019 la azienda biotech Delix Therapeutics proprio con l’«obiettivo di ampliare i confini delle neuroscienze per curare le patologie cerebrali», sostenendo che i benefici per la salute mentale derivino dalla neuroplasticità, ovvero dalla capacità del cervello di far crescere nuovi collegamenti neurali, piuttosto che dall’esperienza del “viaggio”. Si tratta del percorso che punta alla creazione dei cosidetti “neuroplastogeni” in cui l’industria bio-farmaceutica sta investendo miliardi pur se molti esperti ritengano che la componente “mistica” sia essenziale per la guarigione.
Anzi, in un saggio appena pubblicato sull’International Journal of Drug Policy, gli studiosi olandesi Julian Heller e Yogi Hendlin sostengono che il potenziale terapeutico delle sostanze psichedeliche non sia meramente neurochimico, ma «dipenda in larga misura dall’esperienza soggettiva e dal contesto ambientale» – sottolinenando il concetto di “ecodelics” come chiave del potere degli psichedelici: è l’esperienza stessa di queste sostanze in relazione agli altri e al mondo a plasmarne profondamente gli effetti. Questa la conclusione: se tali sostanze vengono cooptate o strumentalizzate per validare sistemi insostenibili, il loro potenziale emancipatorio rischia di andare perduto proprio nel momento in cui se ne ha più urgentemente bisogno.
Va comunque chiarito che l’idea dell’LSD senza “trip” è tutt’altro che recente. Da almeno sessant’anni ricercatori e clinici cercano di separare gli effetti percettivi e psichici dell’LSD dalle altre sue azioni farmacologiche. Quello che è cambiato è il metodo: prima si osservavano dosi e derivati diversi, oggi si interviene direttamente sulla struttura molecolare. Lo studio del team di David Olson ha “smontato” il nucleo tetraciclico dell’LSD, sintetizzando nove analoghi semplificati, definiti ergologs, per capire quali parti della molecola regolino l’attività sui recettori serotoninergici 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C.
Il risultato non è semplicemente un LSD più debole. Due composti, UCD0094 e UCD0076, mostrano nei test preclinici un profilo meno compatibile con quello allucinogeno dell’LSD e una minore attività 5-HT2B. UCD0076 presenta inoltre una preferenza per il recettore 5-HT2C e, nei topi, produce effetti definiti dagli autori “antipsychotic-like”. Ciò significa che modificando la struttura non si elimina soltanto un effetto: cambia la farmacologia. UCD0076 potrebbe quindi appartenere a una classe di composti con indicazioni molto diverse da quelle normalmente associate agli psichedelici. Per ora, però, si tratta di risultati preclinici.
In tal senso, anche i successi riportati dalla comunità globale dei Clusterbusters (persone affette da perdurante cefalea a grappolo e sue varianti), rispetto all’uso di microdosi psichedeliche nel contesto delle cure alternative, restano per lo più sul piano aneddotico e basate sull’auto-sperimentazione, pur se documentati e promettenti, come dettagliato nel libro Psychedelic Outlaws: The Movement Revolutionizing Modern Medicine (2024).
Un precedente importante è il 2-bromo-LSD, o BOL-148, sintetizzato già negli anni Cinquanta. Studi recenti hanno mostrato che mantiene alcune attività serotoninergiche e neuroplastiche senza produrre nei roditori la classica head-twitch response, uno degli indicatori utilizzati per stimare il potenziale allucinogeno. E puntando al medesimo obiettivo, già nei primi anni Sessanta in Italia Federigo Sicuteri studiava LSD e altri derivati dell’acido lisergico nel contesto dell’emicrania e delle cefalee. Mentre nel 2006 uno studio retrospettivo su 53 persone che avevano assunto autonomamente psilocibina e LSD per la cefalea a grappolo segnalava una riduzione degli attacchi o prolungamento delle remissioni. Il dato era interessante, ma basato su autosegnalazioni e quindi lontano da una prova clinica definitiva.
La novità attuale è la possibilità di progettare deliberatamente molecole in cui alcune proprietà vengano conservate e altre ridotte. Il lavoro sui neuroplastogeni non allucinogeni si è così esteso oltre l’LSD, con composti studiati in modelli di depressione, dipendenza, dolore e deficit cognitivi. Resta però un limite importante. Un topo non può riferire se ha avuto un’esperienza psichedelica. La head-twitch response è un buon indicatore farmacologico, ma la sua assenza non dimostra automaticamente che una molecola sia priva di effetti soggettivi nell’essere umano.
Resta inoltre aperto il rapporto tra esperienza psichedelica ed effetto terapeutico. Gli studi cellulari e animali mostrano che alcune forme di neuroplasticità possono comparire senza un evidente fenotipo allucinogeno. Negli studi clinici, però, le caratteristiche dell’esperienza soggettiva continuano spesso ad associarsi ai risultati terapeutici.
Questo filone di ricerca, quindi, non sta soltanto cercando di togliere il “trip” dall’LSD. Sta usando la sua struttura come punto di partenza per costruire molecole con profili farmacologici diversi. La sostanza diventa così una sorta di impalcatura chimica in via di esplorazione: dalla sua architettura possono emergere composti orientati verso depressione, cefalea, dipendenze, dolore, epilessia o perfino strategie farmacologiche rivolte alla psicosi.
Bibliografia essenziale
– Basargin A.G. et al. (2026), Deconstruction of lysergic acid diethylamide, Proceedings of the National Academy of Sciences, 123, e2603412123. Studio che scompone la struttura dell’LSD in analoghi con differenti profili recettoriali e comportamentali.
– Lewis V. et al. (2023), A Non-Hallucinogenic LSD Analog with Therapeutic Potential for Mood Disorders, Cell Reports, 42, 112203. Lavoro di riferimento sul 2-Br-LSD e sulle sue proprietà neuroplastiche precliniche.
– D’Arienzo A., Samorini G. (2023), Italian psychedelic therapies of the past century: An historical overview. Ricostruzione del lavoro italiano su LSD, serotonina e cefalee, incluso il contributo di Federigo Sicuteri.
– Sewell R.A., Halpern J.H., Pope H.G. Jr. (2006), Response of cluster headache to psilocybin and LSD, Neurology, 66, 1920–1922. Indagine retrospettiva sull’uso di psilocibina e LSD nella cefalea a grappolo.
– Siegel J.S. et al. (2026), The science of psychedelic medicine, Nature Medicine, 32, 449–462. Revisione utile per il rapporto tra esperienza soggettiva, neuroplasticità ed effetto terapeutico.
Nota redazionale
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