In campo chimico-farmaceutico le cosiddette designer drugs sono sostanze appositamente progettate e sintetizzate modificando la struttura molecolare della sostanza di riferimento, allo scopo di ottenere un prodotto con determinate proprietà appositamente mirate; si tratta di nuove molecole i cui effetti sono solo previsti, prima di eventuali sperimentazioni di laboratorio (Wermuth 2003). Applicando il concetto alle sostanze psicoattive, si tratta per lo piú di derivati di prodotti farmaceutici e sostanze illecite, appositamente sintetizzati per aggirare la legge con lo scopo di mantenere invariate, intensificare o rendere piú specifiche le loro proprietà, oppure di renderle piú durature a livello di effetti. L’espressione “designer drugs” è stata coniata negli anni ’80 ma la loro storia inizia nel 1925 con l’ “International Opium Convention” che mise al bando l’uso della morfina e il suo estere diacetilico, l’eroina; questo fatto portò alla sintesi di esteri della morfina alternativi, come la dibenzoilmorfina, per aggirare la suddetta Convenzione. Poco accadde fino agli anni ’80 quando apparvero analoghi come il fentanile, 100 volte piú potente della morfina, mentre dagli anni ’90 la produzione di analoghi di sostanze psicoattive è cresciuta costantemente fino ai nostri giorni (Archer et al. 2011; Collins 2011; Liechti 2015; Soh & Elliott 2013; Vidal Giné et al. 2013), con aumento dei casi di overdose soprattutto negli USA.
I composti di partenza per la sintesi di queste sostanze sono prodotti per la ricerca farmaceutica e sostanze scartate dalla ricerca stessa e non immesse sul mercato. A oggi esistono scarsi dati chimici e farmacologici al riguardo, soprattutto per la presenza di sottoprodotti − i cui effetti sono in genere sconosciuti − adulteranti, la stabilità, la dose attiva e tossica, il metabolismo e le potenziali interazioni con farmaci o altre sostanze psicoattive; un altro fattore di incertezza è la variabilità di concentrazione del principio attivo e il fatto che differenti composti sono venduti sotto la stessa denominazione. Tutto ciò fa sí che gli effetti spesso sono solo previsti e difficilmente controllabili, senza considerare che le procedure analitiche devono tenere conto dell’estrema variabilità del mercato illecito, per cui prima che un laboratorio possa attrezzarsi per la loro identificazione in campioni biologici è probabile che la sostanza sia già fuori mercato, sostituita da una nuova molecola simile. I principali fattori che determinano quali sostanze siano maggiormente abusate sono la richiesta del mercato, la semplicità di sintesi e la disponibilità dei prodotti chimici necessari, oltre al fatto che esse producano gli effetti desiderati e siano legali fino a quando non saranno individuate (Archer et al. 2011; Collins 2011; Liechti 2015; Soh & Elliott 2013; Vidal Giné et al. 2013; Zawilska & Andrzejczak 2015).
Considerando nello specifico le sintesi clandestine, i metodi per realizzarle sono pubblicamente disponibile nella letteratura scientifica e soprattutto in rete. Le difficoltà risiedono principalmente nella reperibilità dei prodotti chimici necessari, in particolare si impiegano prodotti che non sono semplici da ottenere da parte di persone non occupate nell’ambito chimico-farmaceutico, considerando anche che in genere l’acquisto di alcuni di essi effettuato da privati genera se si tratta di grandi quantità o quantità limitate ma in ordini ripetuti. Restringere l’accesso ai metodi di sintesi non è ritenuto pratico, considerando anche che la limitazione e il costo di certi prodotti stimola i chimici clandestini a impostare sintesi alternative partendo da precursori piú semplici e poco o per nulla controllati.
Nella ricerca farmacologica si sceglie inizialmente un cosiddetto “bersaglio molecolare” − per esempio un recettore − per poi identificare e produrre nuove molecole che agiscono su di esso. Tali composti sono definiti “composti guida” e derivano da fonti naturali, processi biotecnologici o metodi di sintesi. Segue l’ottimizzazione delle strutture molecolari secondo diversi parametri (essenzialmente la potenza, la selettività e la tossicità), valutando anche i parametri farmacocinetici come l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, l’escrezione e la biodisponibilità. Focalizzandoci sull’identificazione di composti guida, si possono seguire differenti strategie per definirli. Essenzialmente è possibile modificare e migliorare le molecole attive già esistenti − sia naturali che sintetiche − oppure valutare sistematicamente insiemi di composti originali o scelti sulla base di test biologici selezionati. Si sfruttano anche i dati biologici per certe sostanze attive nell’uomo, in animali, piante o batteri, oppure si imposta un progetto razionale di studio basato sulla conoscenza della “causa molecolare” di una patologia da curare (Wermuth 2003).
Piú nello specifico, si fa ricorso allo studio della relazione struttura-attività, ovvero alla valutazione quantitativa del rapporto tra la variazione di una struttura molecolare di base e la corrispondente attività farmacologica, conservandola, semplificandola o incrementandola; le variazioni apportate influiscono sull’ingombro sterico, la configurazione elettronica, la lipofilicità, la farmacocinetica, la biodisponibilità e la capacità di stabilire interazioni dirette con un determinato recettore. La strategia piú efficace è quella di considerare le possibili variazioni di una struttura molecolare secondo le seguenti regole base (Wermuth 2003):
- priorità a molecole simili al composto guida che risultano da variazioni strutturali minime
- scelta ottimale dei sostituenti della molecola, in modo da esplorare − con il minor numero possibile di essi − le variazioni indotte
- confronto tra composti attivi noti e associati allo stesso bersaglio molecolare, seguito dalla deduzione delle caratteristiche strutturali riferite a potenza e selettività
- esecuzione delle sintesi piú semplici o di quelle che richiedono i reagenti piú facilmente disponibili.
Passando alla quantificazione di queste variazioni, è necessario definire per ogni molecola da valutare un insieme di descrittori molecolari suddivisi in sperimentali (fisico-chimici e biologici) e strutturali o intrinseci (calcolati). La scelta dei descrittori molecolari dipende da fattori quali la semplicità di misurazione o di calcolo, la loro rilevanza per il bersaglio molecolare e la significatività della variazione strutturale apportata a un composto guida. Sulla base di questi valori per una serie di molecole di attività biologica nota, è possibile costruire un modello matematico da validare per predire l’attività di un nuovo composto caratterizzato da determinati valori noti dei suoi descrittori molecolari (Leach & Gillet 2007). Le strategie di ricerca sopra esposte seguite dalla ricerca farmacologica si possono applicare anche alle sostanze psicoattive.
Riferimenti
- Archer R.P. et al., 2011, “Reference materials for new psychoactive substances”, Drug Testing and Analysis, 3 (7-8): 505-514
- Collins M., 2011, “Some new psychoactive substances: Precursor chemicals and synthesis-driven end-products”, Drug Testing and Analysis, 3 (7-8): 404-416
- Leach A.R. & V.J. Gillet, 2007, An Introduction to Chemoinformatics, Springer Verlag, Dordrecht
- Liechti M.E., 2015, “Novel psychoactive substances (designer drugs): overview and pharmacology of modulators of monoamine signalling”, Swiss Medical Weekly, 145: 1-12
- Soh Y.N.A. & S. Elliott, 2013, “An investigation of the stability of emerging new psychoactive substances”, Drug Testing and Analysis, 6 (7-8): 696-704
- Vidal Giné C.V. et al., 2013, “New psychoactive substances as adulterants of controlled drugs. A worrying phenomenon?”, Drug Testing and Analysis, 6 (7-8): 819-824
- Wermuth C.G. (Ed.), 2003, The Practice of medicinal Chemistry, Academic Press, London
- Zawilska J.B. & D. Andrzejczak, 2015, “Next generation of novel psychoactive substances on the horizon: A complex problem to face”, Drug and Alcohol Dependence, 157: 1-17
– Gianluca Toro