Concludiamo la serie dedicata al DMT, dopo l’intervista a Gianluca Toro e la prospettiva psicoanautica, con una panoramica di taglio biochimico. In un ambito spesso dominato da semplificazioni, questo articolo nasce dall’esigenza di andare oltre la superficie. Non offre slogan né formule facili: è un invito all’approfondimento, soprattutto in un contesto dove troppo spesso i fatti diventano fattoidi — come nel caso della presunta produzione di DMT da parte della ghiandola pineale, ripetuta ovunque senza basi reali. Un fatto si fonda su dati verificabili; un fattoide è un’affermazione che “suona vera” solo perché viene ripetuta, fino a sembrare reale anche quando non lo è.
Introduzione
La presenza del DMT in sangue, urine e liquido cerebrospinale è un dato noto da tempo, ma sono ancora tante le incognite su questo potenziale neurotrasmettitore. Uno dei principali errori nel trattare l’argomento è prendere come riferimento gli effetti allucinogeni caratteristici delle dosi esogene psichedeliche ed includerli nel metabolismo endogeno.
Bisogna ricordare che le quantità di DMT rilevate nel corpo umano (e nei mammiferi in generale) sono a livello micromolare, ben lontano dalle dosi psicotrope minime. Ipotizzare che la funzione del DMT a queste concentrazioni sia quella di evocare stati di coscienza alterati spontanei solo perchè solletica le nostre fantasie romantiche su una sostanza magica ed onnipotente che possa spiegare tutta la complessità della fisiologia umana è davvero sciocco.
Il nostro corpo produce tante sostanze dal potenziale psicotropo meno famose del DMT ma che hanno dimostrato di spiegare molto meglio il sogno (acetilcolina e composti betacarbolinici), o gli stati estremi (endorfine), ed altri fenomeni complessi che si vorrebbero attribuire al DMT.
Biosintesi enzimatica
Il DMT viene biosintetizzato a partire dal triptofano che viene in primis decarbossilato dall’enzima AADC in triptamina, quindi metilato due volte da l’indoletilamina-N-metiltransferasi (INMT), un altro enzima.
Un primo studio effettuato con moderne tecniche strutturali e genetiche aveva rilevato che l’INMT venisse espresso in quest’ordine decrescente: pomoni, tiroide, ghiandola adrenale, cuore, muscoli e midollo spinale. Nel cervello non erano state rilevate trascrizioni dell’enzima escludendo che potesse sintetizzare la triptamina [1].
In seguito Cozzi dimostrò l’immunoreattività all’INMT di retina, midollo spinale e pineale dei macachi [2] e nel 2013 tracce di DMT, bufotenina, 5-MeO-DMT e derivati sono stati identificati nei macrodialisati pinealici dei ratti [3], riaprendo il dibattito sulla possibilità che queste sostanze possano essere sintetizzate nel cervello.
Una ricerca successiva ha rivelato la dimetiltriptamina anche nella corteccia occipitale e nella pineale dimostrando che la corteccia del ratto, anche nel caso in cui venga asportata la ghiandola pineale, può biosintetizzare il DMT a livelli a simili a quelli delle monoamine endogene più note (serotonina, dopamina, etc.) [4]. Ciò, sebbene escluda la vecchia teoria romantica di Strassman secondo cui sarebbe proprio la pineale il luogo di biosintesi della molecola, supporta una potenziale azione biologica della molecola nel corpo umano affine a quella di un neurotrasmettitore.
Un altro studio uscito giusto quest’anno ha trovato una concentrazione analoga alla serotonina anche nella corteccia nella corteccia somatosensoriale e prefrontale mediale (rispettivamente 0.54 ± 0.11 nM e 0.66 ± 0.08 nM) [5].
Infine c’è da ricordare che due anni fa un gruppo di ricerca è riuscito a biosintetizzare in vivo NMT e DMT nei ratti anche in assenza dell’enzima INMT suggerendo che possono esserci dei meccanismi alternativi ancora del tutto ignoti [6].
Periferia e cervello
I livelli periferici di DMT sono di gran lunga inferiori a quelli cerebrali che comunque rimangono nel range micromolare, lontanti dalle dosi esogene. Nel ratto, ad 1h dalla somministrazione per via endovenosa, la concentrazione cerebrale diventa circa 5 volte rispetto a quella del sangue; in più può rimanere nel cervello fino ad oltre 90 minuti in contrasto con i 20m massimi a livello plasmatico [7].
Tutto ciò supporta la teoria di Cozzi su un ipotetico meccanismo di ricaptazione che lo porterebbe dalla periferia al cervello.
Il DMT infatti, al di là della sua azione principale sui recettori della serotonina, è anche un substrato per SERT e VMAT2, due trasportatori che ne potrebbero permettere l’accumulo nelle terminazioni nervose in attesa di uno stimolo per il suo rilascio analogamente ad altri neurotrasmettitori [1].
Modelli d’induzione
Diversi fattori potrebbero influenzare la concentrazione endogena di DMT, in un vecchio studio su volontari sani la quantità di DMT escreta con le urine cambiava in base all’ora del giorno senza però seguire un pattern specifico diurno o serale [8]. In un altro i ratti appena nati ne hanno incrementato la biosintesi dal giorno 12 al 17 per poi scendere e tornare baseline [9].
La vecchia teoria della produzione durante la fase di sonno REM [Rapid Eye Movement] non è soltanto puramente speculativa ma anche biologicamente improbabile, considerando che tutto il sistema serotoninergico è completamente inibito durante questa fase del sonno. Anche per quanto riguarda nascita e morte non c’è nessuna base scientifica.
Sono più concrete le evidenze che supportano il modello di induzione da stress.
Esperimenti sui roditori hanno dimostrato che in seguito all’astinenza da eroina o metanfetamina l’enzima INMT venga sovraregolato [10]. Più recentemente un gruppo di ricerca ha riportato che in condizioni di ipossia il channelling dei metaboliti sull’enzima aumenti a livello epatico. Nei conigli sono state scoperte due proteine simili al’INMT la cui azione viene stimolata dall’ipocapnia, ovvero la riduzione eccessiva dei livelli di CO2 nel corpo a cui segui solitamente l’acidosi [11].
L’ipossia ha anche ridotto l’attività della monoamina ossidasi (MAO) delle cavie in due occasioni [12][13].
Nella ricerca già menzionata [4] i livelli del DMT nella corteccia occipitale del ratto sono raddoppiati in seguito ad arresto cardiaco ma il protocollo usato non viene chiarito e quindi non è possibile capire quanto sia significativo questo dato.
In un altra occasione è stato notato un aumento in risposta all’elettroshock.
Va anche aggiunto che lo stress causa l’innalzamento dei livelli di tribulina e neurocatina, sostanze endogene che influenzano l’attività del MAO-A e quindi indirettamente anche i livelli di DMT [14].
5-HT2A e funzioni cognitive
Il legame con il recettore 5-HT2A suggerisce che il DMT possa avere un ruolo nel facilitare i meccanismi adattativi del cervello e mantenere la resilienza cognitiva in ambienti mutevoli [15].
Sembra che questa molecola abbia un impatto sostanziale sulla crescita neuronale, ha indotto la sinaptogenesi nelle cellule piramidali della corteccia prefrontale del topo [16] Inoltre ha stimolato l’espressione dei geni immediati precoci (IEG) e attiva le proteine EGR1, EGR2 e c-fos influenzando plasticità sinaptica e risposta allo stress. Infine potrebbe modulare il fattore neutrofico cerebrale, fondamentale per memoria, apprendimento e funzioni cognitive avanzate.
Sebbene la maggior parte dei recettori 5-HT2A siano localizzati sulla membrana plasmatica, ce ne sono anche all’interno della cellula. Un gruppo di ricerca ha ipotizzato che l’aumento nella densità dendritica osservato nei neuroni corticali del ratto fosse dovuto all’attivazione del 5-HT2A dentro l’apparato del Golgi dove il DMT può essere immagazzinato. A conferma di ciò gli effetti psicoplastogeni non vengono annullati dal blocco dei 5-HT2A superficiali, è la lipofilia della molecola che ne determina l’efficacia a questo riguardo [17].
Si ipotizza che l’effetto osservato sui neuroni corticali sia mediato dalla via metabolica della rapamicina (mTOR) [18].
Indipendentemente dal 5-HT2A potrebbe favorire la neuroplasticità anche attraverso l’interazione diretta con i recettori Trk, in uno studio ha stimolato la neuritogenesi e la crescita mediata da NGF anche in condizioni di deficienza di NGF. Ciò suggerisce che possa agire come modulatore allosterico positivo ad alta affinità per TrkB e TrkA [19].
Infine in base ad alcune recenti ricerche il DMT potrebbe influenzare un meccanismo metaplasmatico in grado di stimolare la plasticità nervosa [20].
5HT1A
Anche se non viene solitamente preso in considerazione quanto il 5-HT2A questo recettore ha un ruolo di primaria importanza: filtra fino all’80% della serotonina cerebrale per regolare il fenomeno percettivo ignorando o sopprimendo gli stimoli indesiderati.
L’attivazione del 5HT1A ha effetti opposti all’antagonismo sul recettore 5ht2a, da una ricerca si evince che la soppressione di questo recettore potenzia gli effetti in maniera simile ma estranea all’inibizione dell’enzima MAO [21].
σ1R: immunità, neuroprotezione ed umore
Il DMT è uno dei pochi ligandi naturali del recettore σ1R, un importante target per la neuroprotezione che si trova principalmente nel reticolo endoplasmatico e nelle membrane associate ai mitocondri dove regola la risposta cellulare allo stress.
Esperimenti sui topi hanno dimostrato che somministrato per via esogena possa influenzare l’eccitabilità neurale attraverso questo recettore [22].
In diversi modelli ha mostrato effetti protettivi nei confronti di ipossia [23], ischemia [24] e malattie neurodegenerative [25] riducendo i livelli di citochine infiammatorie ed APAF-1, una proteina citoplasmatica legata al’apoptosi. Questi effetti antinfiammatori sono legati alle alterazione dei fenotipi microgliali, nello specifico il DMT ha mostrato di ridurre la risposta immune della microglia modificandone la morfologia [26]. Inoltre sovraregola il recettore TREM2, cruciale per la sopravvivenza delle cellule neuronali e la neurogenesi, espresso sulle cellule mieloidi e protegge la barriera ematocenfalica stimolando la via GDNF-GFRα1-RET [27].
Nei modelli animali di Alzheimer il DMT ha ripristinato la comunicazione tra reticolo endoplasmatico e mitocondri migliorandone anche la funzione e la produzione di ATP [28]. Diversamente da LSD e psilocibina, ha dimostrato di stimolare la neurogenesi ippocampale anche a dosi suballucinogene agendo come un potenziale regolatore epigenetico [29].
Negli esperimenti sulle cavie ha ridotto i marker di ansia e depressione [30].
TAAR-1
Il DMT è un agonista ad alta affinità per il recettore TAAR-1 localizzato all’interno della cellula, un target importante per la regolazione dei recettori D2 della dopamina, 5-HT1A e NMDA.
Questo meccanismo suggerisce potenziali applicazioni nelle cura della schizofrenia, ma servono ancora tanti studi per chiarirne la funzione [31].
Conclusioni
È ancora presto per rispondere alla domanda sull’ipotetica funzione del DMT nel corpo umano ma la maggior parte delle evidenze puntano tutte ad un ipotetico ruolo protettivo. Persino nel mondo vegetale, prendiamo il caso della Psychotria viridis, è lo stress ambientale a favorirne l’aumento [32].
Sarebbe oltremodo utile se gli studi futuri, ignorando speculazioni rimaste infondate come le ipotesi della ghiandola pineale o della fase di sonno REM e le analogie (forzate) con stati premorte o trance ascetica, puntino a concentrarsi sui dati sperimentali e prove verificabili.
Al di là della bassa concentrazione, bisogna comunque tener conto del fatto che il DMT ha circa 1/10 dell’affinità della serotonina per il 5-HT2A, è quindi davvero improbabile che possa produrre un qualsiasi effetto psicotropo per via endogena [33].
FONTI
[1] Cozzi, Nicholas V., et al. “Dimethyltryptamine and other hallucinogenic tryptamines exhibit substrate behavior at the serotonin uptake transporter and the vesicle monoamine transporter.” Journal of neural transmission 116.12 (2009).
[2] Cozzi, Nicholas V., et al. “Indolethylamine N-methyltransferase expression in primate nervous tissue.” Society for Neuroscience Abstracts. Vol. 37. No. 840.19. (2011).
[3] Barker, Steven A., et al. “LC/MS/MS analysis of the endogenous dimethyltryptamine hallucinogens, their precursors, and major metabolites in rat pineal gland microdialysate.” Biomedical Chromatography 27.12 (2013).
[4] Dean, Jon G., et al. “Biosynthesis and extracellular concentrations of N, N-dimethyltryptamine (DMT) in mammalian brain.” Scientific reports 9.1 (2019).
[5] Glynos, Nicolas G., et al. “Neurochemical and neurophysiological effects of intravenous administration of N, N-dimethyltryptamine in rats.” bioRxiv (2024).
[6] Glynos, Nicolas G., et al. “Indolethylamine N-methyltransferase (INMT) is not essential for endogenous tryptamine-dependent methylation activity in rats.” Scientific Reports 13.1 (2023).
[7] Glynos, Nicolas G., et al. “Neurochemical and neurophysiological effects of intravenous administration of N, N-dimethyltryptamine in rats.” bioRxiv (2024).
[8] Oon, Michael CH, et al. “Factors affecting the urinary excretion of endogenously formed dimethyltryptamine in normal human subjects.” Psychopharmacology 54 (1977).
[9] Beaton, John M., and Philip E. Morris. “Ontogeny of N, N-dimethyltryptamine and related indolealkylamine levels in neonatal rats.” Mechanisms of ageing and development 25.3 (1984).
[10] Piechota, Marcin, et al. “Common transcriptional effects in the mouse striatum following chronic treatment with heroin and methamphetamine.” Genes, Brain and Behavior 11.4 (2012).
[11] Porta, Raffaele, et al. “Multiple forms of rabbit lung indoleamine-N-methyltransferase.” International Journal of Biochemistry 10 (1979).
[12] Vaccari, A., et al. “Adaptive changes induced by high altitude in the development of brain monoamine enzymes.” Neurochemical Research 3 (1978).
[13] Bhattacharjee, Monojit, et al. “Acute hypobaric hypoxia exposure causes neurobehavioral impairments in rats: role of brain catecholamines and tetrahydrobiopterin alterations.” Neurochemical Research 48.2 (2023).
[14] Carbonaro, Theresa M., and Michael B. Gatch. “Neuropharmacology of N, N-dimethyltryptamine.” Brain research bulletin 126 (2016.
[15] Luppi, Andrea I., et al. “A role for the serotonin 2A receptor in the expansion and functioning of human transmodal cortex.” Brain 147.1 (2024).
[16] Ly, Calvin, et al. “Psychedelics promote structural and functional neural plasticity.” Cell reports 23.11 (2018).
[17] Vargas, Maxemiliano V., et al. “Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors.” Science 379.6633 (2023).
[18] Olson, David E. “Biochemical mechanisms underlying psychedelic-induced neuroplasticity.” Biochemistry 61.3 (2022).
[19] Moliner, Rafael, et al. “Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB.” Nature Neuroscience 26.6 (2023).
[20] Nardou, Romain, et al. “Psychedelics reopen the social reward learning critical period.” Nature 618.7966 (2023).
[21] Guchhait, R. B. “Biogenesis of 5‐methoxy‐N, N‐dimethyltryptamine in human pineal gland.” Journal of neurochemistry 26.1 (1976).
[22] Fontanilla, Dominique, et al. “The hallucinogen N, N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator.” Science 323.5916 (2009).
[23] Szabo, Attila, et al. “The endogenous hallucinogen and trace amine N, N-dimethyltryptamine (DMT) displays potent protective effects against hypoxia via sigma-1 receptor activation in human primary iPSC-derived cortical neurons and microglia-like immune cells.” Frontiers in neuroscience 10 (2016).
[25] Nardai, Sándor, et al. “N, N-dimethyltryptamine reduces infarct size and improves functional recovery following transient focal brain ischemia in rats.” Experimental Neurology 327 (2020).
[25] Szabó, Írisz, et al. “N, N-Dimethyltryptamine attenuates spreading depolarization and restrains neurodegeneration by sigma-1 receptor activation in the ischemic rat brain.” Neuropharmacology 192 (2021).
[26] Dakic, Vanja, et al. “Short term changes in the proteome of human cerebral organoids induced by 5-MeO-DMT.” Scientific reports 7.1 (2017).
[27] An, Yang, et al. “Activation of the sigma-1 receptor attenuates blood–brain barrier disruption by inhibiting amyloid deposition in Alzheimer’s disease mice.” Neuroscience Letters 774 (2022).
[28] Cheng, Dan, et al. “N, N-Dimethyltryptamine, a natural hallucinogen, ameliorates Alzheimer’s disease by restoring neuronal Sigma-1 receptor-mediated endoplasmic reticulum-mitochondria crosstalk.” Alzheimer’s Research & Therapy 16.1 (2024).
[29] Morales-Garcia, Jose A., et al. “N, N-dimethyltryptamine compound found in the hallucinogenic tea ayahuasca, regulates adult neurogenesis in vitro and in vivo.” Translational Psychiatry 10.1 (2020).
[30] Cameron, L. P., et al. “Effects of N, N-dimethyltryptamine on rat behaviors relevant to anxiety and depression. ACS Chem Neurosci 9: 1582–1590.” 2018,
[31] Simmler, Linda D., et al. “In vitro characterization of psychoactive substances at rat, mouse, and human trace amine-associated receptor 1.” The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 357.1 (2016).
[32] Callaway, James C., Glacus S. Brito, and Edison S. Neves. “Phytochemical analyses of Banisteriopsis caapi and Psychotria viridis.” Journal of psychoactive drugs 37.2 (2005).
[33] Nichols, Charles D., and David E. Nichols. “DMT in the mammalian brain: A critical appraisal.” 2019,
– Giuseppe Cazzetta